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AG Müller - Hochpathogene Coronaviren & vergleichende Immunbiologie

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Forschungsschwerpunkt

Infektionen mit hochpathogenen Coronaviren (CoV) wie MERS-CoV bzw. SARS-CoV können beim Menschen zu schweren Lungenentzündungen führen. Die meisten humanpathogenen CoV stammen ursprünglich aus Fledertieren und sind über Zwischenwirte (Dromedare, Schleichkatzen) auf den Menschen übertragen worden. Unter Verwendung modernster Zellkulturmodellen (air liquid interface Epithelzellkultur, Organoide) und reverser Genetik untersuchen wir genetische und phänotypische Unterschiede von MERS-CoV, SARS-CoV und SARS-CoV-2. Unser Ziel ist es, genetische Faktoren dieser viralen Erreger zu identifizieren, die bei der Pathogenität, Virulenz und Übertragung auf den Menschen eine Rolle spielen. Unsere Forschung dient der Risikoeinschätzung von neuauftretenden CoV und erweitert unser Wissen im Bereich der Virusevolution und Virus-Wirt-Adaptation.

SARS-CoV-2 und MERS-CoV limitieren das zelleigene Recyclingsystem (Autophagie), um sich in Körperzellen besser vermehren zu können. Medikamente, die Autophagie verstärken, verringern hingegen die Virusmenge in den Körperzellen und reduzieren somit vermutlich die Virus-induzierten Entzündungsreaktionen. Unsere aktuellen Projekte haben das Ziel neue, gut verträgliche Medikamente zu entwickeln, die gleichzeitig gegen verschiedene Coronaviren wirken und Entzündungsreaktionen verhindern.

Fledertiere sind Wirtsreservoire für viele verschiedene Viren. Als flugfähige Säugetiere haben sie scheinbar eine Toleranz gegenüber Krankheitserregern entwickelt und zeigen nach einer Virusinfektion selten klinische Symptome. Wir erforschen die molekularbiologischen Grundlagen der Stress- und Immunantwort bei Fledertieren, um die Unterschiede bei den Infektionsverläufen zwischen Fledertier und Mensch zu verstehen. Unser langfristiges Ziel ist es grundsätzliche Mechanismen aufzuklären, die bei der Tier-zu-Mensch Übertragung eine Rolle spielen, um damit eine Grundlage für die Entwicklung neuer antiviraler Therapien zu schaffen.

AG Leitung

ORCID-Profil: https://orcid.org/0000-0003-2242-5117

Marcel A. Müller ist “Highly Cited Researcher 2021” und “Highly Cited Researcher 2018”, beide Male in der Kategorie Cross-Field, Clarivate Analytics ( https://hcr.clarivate.com/ ) und gehört damit zu dem 1% der meistzitierten Wissenschaftlern seines Fachgebiets (basierend auf der Auswertung der Datenbank „Web of Science“)

Alumni

Dr. rer. nat./PhD: Dr. Simon Schroeder (2020), Dr. Benjamin Meyer (2015), Dr. Daniela Niemeyer (2015, jetzt selbstständige Gruppenleiterin), PhD Tasnim Suliman (2013), Dr. Susanne Biesold (2013)

Master/Diplom: MSc Vincent Blaschke (2019), MSc Francois Hafezi (2016), MSc Schwiedhard Hoffstall (2015), MSc Eva-Maria Klein (2015), Dipl.-Biol. Daniel Ritz (2010)

Bachelor: Dr. Hanna Roth (2011), MD BSc Robert Wollny (2010)

Projekte

  • Modell für die Verbreitung und Übertragung von MERS-Coronavirus in Endemiegebieten

    Modell für die Verbreitung und Übertragung von MERS-Coronavirus in Endemiegebieten Bild /

  • Blutserum-Proben (für Test auf SARS-CoV2-Antikörper) | Foto: © Charité | Arne Sattler

    Blutserum-Proben (für Test auf SARS-CoV2-Antikörper)Foto: © Charité

  • Test auf SARS-CoV-2-Antikörper / T-Zell-Aktivierung | Foto: © Charité | Arne Sattler

    Test auf SARS-CoV-2-Antikörper / T-Zell-AktivierungFoto: © Charité

  • Plaque-Reduktionstest (Neutralisationstest) | Foto: © Charité | Arne Sattler

    Plaque-Reduktionstest (Neutralisationstest)Foto: © Charité

Prophylactic autophagy-inducing therapies to tackle coronaviruses

Während der aktuellen COVID-19-Pandemie stellt vor allem der Mangel an medizinischen Behandlungsmöglichkeiten eine der größten Herausforderungen dar. SARS-CoV-2, Auslöser von COVID-19, ist ein neu aufgetretenes, hochpathogenes zoonotisches Coronavirus (CoV). COVID-19 ist durch leichte bis schwere Atemwegssymptome geprägt, kann aber vor allem bedingt durch Entzündungen und Autoimmunreaktionen Embolien, Lungenentzündung und neurologische Erkrankungen verursachen. Unsere früheren Studien haben gezeigt, dass humanpathogene CoV die Autophagie, ein an Entzündungsreaktionen beteiligtes zelluläre Recyclingsystem, vermindern. Wir fanden zudem, dass eine pharmakologisch-gesteuerte Autophagie-Induktion die Vermehrung hochpathogener CoVs hemmt. Um zukünftig verbesserte Behandlungsmöglichkeiten zu schaffen, planen wir in diesem Projekt die Entwicklung gut verträglicher, breit wirksamer antiviraler und anti-inflammatorischer Medikamente. Mittels einer neu entwickelten Hochdurchsatz-Plattform werden wir die antivirale Aktivität von Autophagie-induzierenden Substanzen testen. Gut verträgliche effiziente Substanzen werden unter Verwendung von verschiedenen Zellkulturmodellen und im Tiermodell validiert. Unser Projekt soll den Weg für die Entwicklung einer neuen Klasse von dualen antiviralen und anti-inflammatorischen Breitband-Medikamenten ebnen.

Förderung: Volkswagen Stiftung (Projektleiter: Müller)

Ansprechpartner: PD Dr. Marcel A. Müller, Postbac Jackson Emanuel

Canonical and non-canonical secretory mechanisms of cytokines in bat and human cell cultures in response to coronavirus infection: a comparative study

Die aktuelle SARS-CoV-2 Pandemie verdeutlicht wie sehr Coronaviren dem menschlichen Körper schaden können. Angesichts der Tatsache, dass die hochpathogenen SARS- und MERS-CoV ihren Ursprung höchstwahrscheinlich in Fledermäusen haben, werden im EU-finanzierten Projekt BatSECoV Mechanismen untersucht, die den Fledermäusen eine Toleranz gegenüber Infektionen mit Coronaviren verleihen könnten. Das Forschungsteam wird anhand einer Kombination aus molekularbiologischen, zellbiologischen und virologischen Verfahren Entzündungsmarker in Zellen von Menschen und Fledermäusen vergleichen sowie die molekularen Akteure der intrazellulären Signalwege identifizieren. Die Projektergebnisse sollen der zukünftigen Entwicklung antiviraler Strategien zur Bekämpfung neu auftretender, zoonotischer Viren als Basis dienen.

Förderung: Europäische Kommission (Horizont 2020) - Marie Skłodowska-Curie Actions (Projektleiter: Müller)

Ansprechpartner: PD Dr. Marcel A. Müller, PhD Iván Nombela

Evolution and functional diversity of MERS coronavirus

MERS-CoV kann bei Menschen eine tödliche atypische Lungenentzündung verursachen. MERS-CoV ist in Dromedaren auf der Arabischen Halbinsel und in Afrika weit verbreitet. Obwohl es im arabischen Raum sporadische MERS Ausbrüche gibt, wurden auf dem Afrikanischen Kontinent bislang offiziell keine Fälle im Menschen gemeldet. In den geförderten Projekten sollen virologische, anthropologische, ökologische, soziale und infrastrukturelle Faktoren, die die unterschiedliche Epidemiologie zwischen der Arabischen Halbinsel und afrikanischen Ländern wie Äthiopien und Kenia erklären könnten. Insbesondere soll mittels reverser Genetik analysiert werden, ob lokal auftretende MERS-CoV Stämme genetische bzw. phänotypische Unterschiede aufweisen, die die epidemiologischen Unterschiede erklären könnten.


Förderung: National Science Foundation (Projektleiter Müller und Drosten), DFG (Projektleiter: Müller)

Ansprechpartner: PD Dr. Marcel A. Müller, MSc Andrea Sieberg

Immunological features of virus infections in bats

Fledertiere beherbergen eine Vielzahl von Viren ohne offensichtliche Krankheitssymptome zu zeigen. Eine Hypothese ist, dass eine Virusinfektion in Fledertieren im Vergleich zum Menschen eine geringere Immun- bzw. Entzündungsreaktion auslöst. Möglicherweise verfügen Fledermäuse auch über neuartige oder unterschiedlich aktive Nukleinsäuresensoren oder Second-Messenger-Moleküle, die die Immunaktivierung begrenzen. Wir verwenden neu etablierte Zellkulturmodelle und biochemische Methoden (Fledertier-spezifische real time PCRs, Interferon-Promotoraktivierungsassays, Interferon Bioassays), um die basalen Merkmale der Nukleinsäureerkennung, sowie der Immun- und Stressantwort in Fledertierzellen im Vergleich zu menschlichen Zellen zu analysieren. Nach Virusinfektionen und/oder Stimulationen durch diverse Stressoren, analysieren und vergleichen wir das Zusammenspiel aus Nukleinsäureerkennung, Immunaktivierung und Virusvermehrung in Fledertier- und humanen Zellen.

Förderung: Volkswagen Stiftung (Projektleiter: Müller)

Ansprechpartner: PD Dr. Marcel A. Müller, Dr. Jan Papies, MSc Andrea Sieberg

Methoden

  • Arbeiten unter GenS2/Bio2 und GenS3/Bio3 Laborbedingungen
  • Zellkulturtechniken mit immortalisierten Zellen, Primärzellen, air-liquid-interface Zellkulturen und Organoiden
  • Arbeiten mit pseudotypisierten Viren
  • Reverse Genetik
  • CRISPR/Cas9-basierte Herstellung von knock-out oder knock-in Reporterzellen
  • Knock-down mittels RNAi
  • Luziferase-Promotoraktivierungsassays
  • Transkriptom- und Proteomanalysen (Real-time PCR, Interferon Bioassays, ELISA, Immunofluoreszenz-Test)
  • Live-cell Mikroskopie (LSM800 Airyscan, Leica Thunder 3D)
  • SDS-PAGE, Western Blot, FACS, Immunpräzipitation

Kooperationen

  • Dr. Nils Gassen, Universitätsklinikum Bonn, Institut für Psychiatrie und Psychotherapie, Bonn
  • Prof. Thumbi Mwangi, University of Nairobi, Nairobi, Kenia
  • Dr. Stella Kiambi, Food and Agriculture Organization (FAO), Kenia
  • Prof. Andreas Pichlmair, Technische Universität München (TUM), München
  • Prof. Amira Roess, George Mason University, Virginia, USA
  • Prof. Sally Lahm, George Mason University, Virginia, USA
  • Prof. Friedemann Weber, Universität Gießen, Institut für Virologie, Gießen
  • Prof. Volker Thiel, Universität Bern, Bern, Schweiz
  • Prof. Ronald Dijkman, Universität Bern, Bern, Schweiz
  • Prof. Stefan Pöhlmann, Dr. Markus Hoffmann, Deutsches Primatenzentrum, Göttingen
  • Prof. Alexander Lukashev, Sechenov University, Moskau, Russland
  • Prof. Simenew, Addis Ababa Science and Technology University, Addia Abeba, Äthiopien
  • Prof. Chirotaw, Dilla University, Dilla, Äthiopien
  • Prof. Rainer Ulrich, Friedrich-Loeffler-Institut, Insel Riems

Wissenschaftliche Publikationen

Eine aktuelle Liste aller Veröffentlichungen finden Sie in der pubmed-Liste bzw. auf

Google Scholar.

Wichtige Publikationen (*geteilte Autorenschaften)

  • Functional comparison of MERS-coronavirus lineages reveals increased replicative fitness of the recombinant lineage 5. Schroeder S, Mache C, Kleine-Weber  H,  Corman V M, Muth D, Richter A, Fatykhova D, Memish ZA, Stanifer ML, Boulant S, Gultom M, Dijkman R, Eggeling S, Hocke A, Hippenstiel S, Thiel V, Pöhlmann S, Wolff T, Müller MA, Drosten C. Nature Communications. 2021. 12(1):5324. doi: 10.1038/s41467-021-25519-1.

LINK: https://www.nature.com/articles/s41467-021-25519-1

  • SARS-CoV-2-mediated dysregulation of metabolism and autophagy uncovers host-targeting antivirals. Gassen NC, Papies J, Bajaj T, Emanuel J, Dethloff F, Chua RL, Trimpert J, Heinemann N, Niemeyer C, Weege F, Hönzke K, Aschman T, Heinz DE, Weckmann K, Ebert T, Zellner A, Lennarz M, Wyler E, Schroeder S, Richter A, Niemeyer D, Hoffmann K, Meyer TF, Heppner FL, Corman VM, Landthaler M, Hocke AC, Morkel M, Osterrieder N, Conrad C, Eils R, Radbruch H, Giavalisco P, Drosten C, Müller MA. Nature Communications. 2021. 12(1):3818. doi: 10.1038/s41467-021-24007-w.

LINK: https://www.nature.com/articles/s41467-021-24007-w

  • Interferon antagonism by SARS-CoV-2: a functional study using reverse genetics. Schroeder S, Pott F, Niemeyer D, Veith D, Richter A, Muth D, Goffinet C, Müller MA*, Drosten C*. The Lancet Microbe. 2021. 2(5):e210-e218. doi: 10.1016/S2666-5247(21)00027-6.

LINK: https://www.thelancet.com/journals/lanmic/article/PIIS2666-5247(21)00027-6/fulltext

  • Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2− specific antibody responses in coronavirus disease patients. Okba NMA*, Müller MA*, Li W, Wang C, GeurtsvanKessel CH, Corman VM, Lamers MM, Sikkema RS, De Bruin E, Chandler FD, Yazdanpanah Y, Le Hingrat Q, Descamps D, Houhou-Fidouh N, Reusken CBEM, Bosch BJ, Drosten C, Koopmans MPG, Haagmans BL. Emerging Infectious Diseases. 2020. 26(7):1478-1488. doi: 10.3201/eid2607.200841.

LINK: https://wwwnc.cdc.gov/eid/article/26/7/20-0841_article

  • SKP2 attenuates autophagy through Beclin1-ubiquitination and its inhibition reduces MERS-Coronavirus infection. Gassen NC, Niemeyer D, Muth D, Corman VM, Martinelli S, Gassen A, Hafner K, Papies J, Mösbauer K, Zellner A, Zannas AS, Herrmann A, Holsboer F, Brack-Werner R, Boshart M, Müller-Myhsok B, Drosten C, Müller MA*, Rein T*. Nature Communications. 2019. 10(1):5770. doi: 10.1038/s41467-019-13659-4.

LINK: https://www.nature.com/articles/s41467-019-13659-4

  • The papain-like protease determines a virulence trait that varies among members of the SARS-coronavirus species. Niemeyer D, Mosbauer K, Klein EM, Sieberg A, Mettelman RC, Mielech AM, Dijkman R, Baker SC, Drosten C*, Müller MA*. PLoS Pathogens. 2018. 14(9):e1007296. doi: 10.1371/journal.ppat.1007296.

LINK: https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1007296

  • Detection of distinct MERS-Coronavirus strains in dromedary camels from Kenya, 2017. Kiambi S*, Corman VM*, Sitawa R, Githinji J, Ngoci J, Ozomata AS, Gardner E, von Dobschuetz S, Morzaria S, Kimutai J, Schroeder S, Njagi O, Simpkin P, Rugalema G, Tadesse Z, Lubroth J, Makonnen Y, Drosten C, Müller MA*, Fasina FO*. Emerging Microbes & Infections. 2018. 7(1):195. doi: 10.1038/s41426-018-0193-z.

LINK: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1038/s41426-018-0193-z

  • Presence of Middle East respiratory syndrome coronavirus antibodies in Saudi Arabia: a nationwide, cross-sectional, serological study. Müller MA, Meyer B, Corman VM, Al-Masri M, Turkestani A, Ritz D, Sieberg A, Aldabbagh S, Bosch BJ, Lattwein E, Alhakeem RF, Assiri AM, Albarrak AM, Al-Shangiti AM, Al-Tawfiq JA, Wikramaratna P, Alrabeeah AA, Drosten C*, Memish ZA*. The Lancet Infectious Diseases. 2015. 15(5):559-64. doi: 10.1016/S1473-3099(15)70090-3.

LINK: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1473309915700903?via%3Dihub

Förderung

  • Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF):
    • Charakterisierung Proteostase-spezifischer Inhibitoren gegen SARS-CoV2 (2020-2021)
    • Untersuchung zu Erregereigenschaften und Epidemiologie von Hantaviren (2021)

  • Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG):
    • Necessity of adaptation of RNA viruses in host switching events between taxonomically distant reservoir animals (2013-2016)
    • Identifikation von Einflussfaktoren der zoonotischen Übertragung von MERS-Coronavirus in Kenia (2021-2024)

  • Europäische Kommission – Horizont 2020:
    • Canonical and non-canonical secretory mechanisms of cytokines in bat and human cell cultures in response to coronavirus infection: a comparative study (Marie Skłodowska-Curie-Stipendium Iván Nombela) (2021 – 2023)

  • National Science Foundation (NSF):
    • Ecology of MERS-CoV in camel, humans and wildlife in Ethiopia (2019 – 2023)

  • Volkswagen Stiftung:
    • Making sense of sensing: Identification of bat-specific nucleic acid sensors (2017-2019)
    • Prophylactic autophagy-inducing therapies to tackle coronaviruses (2021-2024)