AG Müller - Hochpathogene Coronaviren & vergleichende Immunbiologie

Während der aktuellen COVID-19-Pandemie stellt vor allem der Mangel an medizinischen Behandlungsmöglichkeiten eine der größten Herausforderungen dar. SARS-CoV-2, Auslöser von COVID-19, ist ein neu aufgetretenes, hochpathogenes zoonotisches Coronavirus (CoV). COVID-19 ist durch leichte bis schwere Atemwegssymptome geprägt, kann aber vor allem bedingt durch Entzündungen und Autoimmunreaktionen Embolien, Lungenentzündung und neurologische Erkrankungen verursachen. Unsere früheren Studien haben gezeigt, dass humanpathogene CoV die Autophagie, ein an Entzündungsreaktionen beteiligtes zelluläre Recyclingsystem, vermindern. Wir fanden zudem, dass eine pharmakologisch-gesteuerte Autophagie-Induktion die Vermehrung hochpathogener CoVs hemmt. Um zukünftig verbesserte Behandlungsmöglichkeiten zu schaffen, planen wir in diesem Projekt die Entwicklung gut verträglicher, breit wirksamer antiviraler und anti-inflammatorischer Medikamente. Mittels einer neu entwickelten Hochdurchsatz-Plattform werden wir die antivirale Aktivität von Autophagie-induzierenden Substanzen testen. Gut verträgliche effiziente Substanzen werden unter Verwendung von verschiedenen Zellkulturmodellen und im Tiermodell validiert. Unser Projekt soll den Weg für die Entwicklung einer neuen Klasse von dualen antiviralen und anti-inflammatorischen Breitband-Medikamenten ebnen.

Förderung: Volkswagen Stiftung (Projektleiter: Müller)

Kontakt: Prof. Dr. Marcel A. Müller, Postbac Jackson Emanuel

Die aktuelle SARS-CoV-2 Pandemie verdeutlicht wie sehr Coronaviren dem menschlichen Körper schaden können. Angesichts der Tatsache, dass die hochpathogenen SARS- und MERS-CoV ihren Ursprung höchstwahrscheinlich in Fledermäusen haben, werden im EU-finanzierten Projekt BatSECoV Mechanismen untersucht, die den Fledermäusen eine Toleranz gegenüber Infektionen mit Coronaviren verleihen könnten. Das Forschungsteam wird anhand einer Kombination aus molekularbiologischen, zellbiologischen und virologischen Verfahren Entzündungsmarker in Zellen von Menschen und Fledermäusen vergleichen sowie die molekularen Akteure der intrazellulären Signalwege identifizieren. Die Projektergebnisse sollen der zukünftigen Entwicklung antiviraler Strategien zur Bekämpfung neu auftretender, zoonotischer Viren als Basis dienen.

Förderung: Europäische Kommission (Horizont 2020) - Marie Skłodowska-Curie Actions (Projektleiter: Müller)

Kontakt: Prof. Dr. Marcel A. Müller, PhD Iván Nombela

MERS-CoV kann bei Menschen eine tödliche atypische Lungenentzündung verursachen. MERS-CoV ist in Dromedaren auf der Arabischen Halbinsel und in Afrika weit verbreitet. Obwohl es im arabischen Raum sporadische MERS Ausbrüche gibt, wurden auf dem Afrikanischen Kontinent bislang offiziell keine Fälle im Menschen gemeldet. In den geförderten Projekten sollen virologische, anthropologische, ökologische, soziale und infrastrukturelle Faktoren, die die unterschiedliche Epidemiologie zwischen der Arabischen Halbinsel und afrikanischen Ländern wie Äthiopien und Kenia erklären könnten. Insbesondere soll mittels reverser Genetik analysiert werden, ob lokal auftretende MERS-CoV Stämme genetische bzw. phänotypische Unterschiede aufweisen, die die epidemiologischen Unterschiede erklären könnten.

Förderung: National Science Foundation (Projektleiter Müller und Drosten), DFG (Projektleiter: Müller)

Kontakt: Prof. Dr. Marcel A. Müller, Dr. Johanna Wildemann

Fledermäuse sind Reservoirwirte für eine Vielzahl von Viren. Erstaunlicherweise tolerieren Fledermäuse häufig Virusinfektionen, ohne dass sie offensichtliche klinische Symptome oder Entzündungsreaktionen zeigen. Die Virus-Wirt-Interaktion scheint sich zwischen Fledermäusen und Menschen deutlich zu unterscheiden. Wir haben bereits gezeigt, dass Infektionen mit hoch-pathogenen Coronaviren wie SARS-CoV-2 zu erheblichen homöostatischen Ungleichgewichten in menschlichen Zellen führen können. Infolgedessen können Coronavirus-Infektionen zu schweren immunologischen Dysregulationen, Entzündungen und schwerwiegenden Komplikationen, wie z. B. Long-COVID, führen. Um die molekularen Zusammenhänge zwischen Virusinfektion und Entzündung bei Fledermäusen und Menschen zu verstehen, werden wir einen vergleichenden immunbiologischen Ansatz wählen. Unser Ziel ist es, neuartige oder unterschiedlich aktive Nukleinsäuresensoren oder Second-Messenger-Moleküle zu identifizieren und zu vergleichen sowie Immun- und Entzündungspfade zwischen Fledermaus- und menschlichen Zellmodellen zu entschlüsseln. Unser langfristiges Ziel ist es, dieses Wissen zur Entwicklung neuer antiviraler und entzündungshemmender Medikamente zu nutzen.

Förderung: Stiftung Charité (Johanna Quandt) (PIs Müller, Drosten), Volkswagen Stiftung (PI Müller)

Kontakt: Prof. Dr. Marcel A. Müller, Dr. Johanna Wildemann, Niklas Endres

Zoonotische Coronaviren (SARS-CoV-1 und -2, MERS-CoV) stellen eine kontinuierliche Bedrohung für die globale Gesundheit dar und rechtfertigen die Entwicklung neuer oder aktualisierter Impfstoffe. In einem von der Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI) finanzierten Projekt wird ein Breitspektrum-Impfstoff gegen Betacoronaviren entwickelt und präklinisch getestet. Der von Intravacc (Utrecht) entwickelte Subunit-Impfstoffkandidat (Avacc 101) basiert auf der OMV-Plattform (Outer Membrane Vesicle). Der Impfstoff soll intranasal verabreicht werden, um die mukosale Immunität am Ort der Infektion zu verbessern. Im Rahmen des Projekts führen wir serologische Analysen mit Hilfe etablierter Antikörpertests wie ELISA, indirekte Immunfluoreszenz und Virusneutralisationstests durch. Darüber hinaus planen wir die Entwicklung einer Luminex-basierten serologischen Plattform für eine differenzielle serologische Bewertung von immunisierten Tieren.

Zur Pressemitteilung von CEPI (nur in Englisch)

Förderung: CEPI (PI Drosten, Co-PI Müller)

Kontakt: Prof. Dr. Marcel A. Müller, Kaneemozhe Harichandran PhD