Mustererkennungsrezeptoren des angeborenen Immunsystems dienen als erste Verteidigungslinie gegen eindringende Pathogene. Die zyklische-GMP-AMP-Synthase (engl.: cGAS) aktiviert nach Bindung an zytosolischer, doppelsträngiger DNA eine STING/IRF3-vermittelte antivirale Antwort, die die Replikation und Ausbreitung unterschiedlicher Pathogene einschränkt. Eine Gruppe von Forschenden um Prof. Dr. Christine Goffinet des Instituts für Virologie der Charité – Universitätsmedizin Berlin hat nun erstmalig die strukturellen und funktionellen Eigenschaften von rs610913, dem am häufigsten vorkommenden SNP im cGAS-kodierenden Gen, adressiert. rs610913 resultiert in einen einzelnen Aminosäureaustausch von Prolin zu Histidin an Position 261 und ist aufgrund seiner Allelfrequenz von > 0.5 potentiell von großer Relevanz. Daten der „International Collaboration for the Genomics of HIV” legten nahe, dass rs610913 nominell mit einer HIV-1-Infektion in vivo assoziiert sein könnte. Darüber hinaus deuteten molekulare Modellierungen darauf hin, dass cGAS(P261H) eine zusätzliche Bindungsstelle für einen Kofaktor aufweisen könnte. cGAS-defiziente Zellkulturen, die mit cGAS(P261H) Expression rekonstituiert wurden, zeigten eine tendentiell schwächere Immunantwort nach DNA-Stimulation im Vergleich zu cGAS(WT)-exprimierenden Zellen, was allerdings nicht in einer reduzierten Restriktion viraler Infektionen resultierte. Interessanterweise zeigen sowohl cGAS(WT) als auch cGAS(P261H)-exprimierende Zellen, im Gegensatz zu cGAS-defizienten Zellen oder Zellen, welche eine katalytisch inaktive cGAS-Mutante exprimierten, selbst in Abwesenheit einer Infektion einen basalen antiviralen Zustand Diese zellintrinsische Aktivität reduzierte die Empfänglichkeit gegenüber Infektion diverser Virusfamilien, einschließlich DNA-Viren (HSV-1), Retroviren (HIV-1) und RNA-Viren (Chikungunya-Virus) durch eine konstant erhöhte Expression antiviraler Faktoren. Diese Studie unterstreicht die wichtige Rolle von cGAS, welche über das Sensing neu produzierter viraler DNA hinausgeht.
A base-line cellular antiviral state is maintained by cGAS and its most frequent naturally occurring variant rs610913
Kazmierski, J., Elsner, C., Döhner, K., Shuting, X., Ducroux, A., Pott, F., Jansen, J., Thorball, C.W., Zeymer, O., Zhou, X., Fedorov, R., Fellay, J., Löffler, M.W., Weber, A.N.R., Sodeik, B., and Goffinet, C.
Diese Studie wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft und vom BIH finanziert.
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